Im Jahr 1449 wurde Cremona Venedig zugeteilt, ohne Krieg, durch eine einfache Vereinbarung zwischen dem König von Frankreich, Ludwig XII und den Venezianern, natürlich zum Nachteil von Mailand. Aber bereits im Jahre 1509 musste Venedig nach der Niederlage in Agnadello Cremona wieder aufgeben und es wurde erneut dem Herzogtum Mailand übertragen.
Schmerzhaft und beunruhigend waren die Jahre zwischen 1509 und 1535 für die Stadt Cremona und für ganz Norditalien. Frankreich und Spanien wetteiferten um die Vorherrschaft in Italien und jene Kriegsjahre bedeuteten Gewalt, Plünderungen, Epidemien und eine immer höher werdende Steuerlast für jeden Bürger. Die Stadt und das Land verarmten. Der Verkehr und der Handel stagnierten und die Bevölkerungszahl nahm immer mehr ab. Aber sofort nachdem der Frieden mit dem Sieg Spaniens wieder hergestellt war, im Jahre 1535, erblühte die Wirtschaftslage erneut und Cremona wurde im sechzehnten Jahrhundert zur zweitreichsten und wohlhabendsten Stadt des Herzogtums Mailand. Die Bevölkerung wuchs auf etwa 37.000 Einwohner und die Haupttätigkeit war erneut die Textilindustrie, die seit dem Mittelalter florierte.
Im Jahre 1585 wurde in Cremona das Werk „Cremona fedelissima“ von Antonio Campi veröffentlicht, das erste Geschichtswerk über Cremona in der Umgangssprache, reich an historischen, künstlerischen und literarischen Informationen, die die Rekonstruktion der kulturellen Landschaft der Stadt von den Anfängen bis 1585 beschrieben. Antonio Campi entstammte eine Familie von großen Malern: Sein Vater Galeazzo, seine Brüder Julius und Vincent, sowie Antonio selbst haben ein wichtiges Kulturerbe hinterlassen mit lokalen Kunstwerken, die heute noch sichtbar sind in den Kirchen der Stadt und dem Museo Civico „Ala Ponzone“. In seinem „getreuen Cremona“, erinnert sich Antonio Campi auch an die Künstler, die in Cremona zwischen dem fünfzehnten und sechzehnten Jahrhundert wirkten:
Maler, Bildhauer und Architekten, sowie Wissenschaftler wie Realdo Colombo, Mediziner der Anatomie,und den vielseitigen Janello Torriani,Konstrukteur von Uhren, Automaten und außergewöhnlichen Mechanismen,
die er für den Hof von Kaiser Karl V. und seinem Sohn Philip II schuf.
Im Jahre 1630 erreichte die Pest auch Cremona. Die Epidemie ging einher mit katastrophalen Folgen, die der reichen und wohlhabenden Stadt im sechzehnten Jahrhundert eine schwere Wirtschaftskrise brachte, sowohl in der Landwirtschaft als auch im Handel, und natürlich auch durch die abnehmende Bevölkerung der Stadt. Während die anderen Städte des Herzogtums Mailand ziemlich schnell wieder besiedelt wurden, trat Cremona in einer irreversiblen Krise ein und musste über zwei Jahrhunderte warten, bis das vorherige Niveau der Bevölkerung wieder erreicht wurde.
Doch während des sechzehnten und siebzehnten Jahrhunderts profilierte Cremona sich für musikalische Aktivitäten und den Geigenbau, der zur Schaffung einer neuen Generation von Saiteninstrumenten führte.
Die cremonesischen Geigenbauer erreichten hervorragende technische Ergebnisse, die sie in der ganzen Welt berühmt machten:
Der erste, der im sechzehnten Jahrhundert von sich reden machte, war Andrea Amati, Stammvater einer berühmten Familie von Geigenbauern. Sein Enkel Nicolo war wahrscheinlich der Meister der beiden anderen berühmten Familien des Geigenbaus, Guarneri und Stradivari, die im siebzehnten Jahrhundert und der ersten Hälfte des achtzehnten Jahrhunderts tätig waren. Aus diesen Familien gingen die beiden Geigenbauer mit dem außergewöhnlichsten Ruf aller Zeiten hervor: Antonio Stradivari, dessen Geigen als die größten Meisterwerke aller Zeiten gelten, und Giuseppe Guarneri. Einige ihrer Instrumente sind in der Sammlung der Stadt Cremona erhalten und im heutigen „Museo del Violino“ zu besichtigen.
Cremonese war auch der Komponist Claudio Monteverdi, der für den Hof in Mantua und für die Kapelle von San Marco in Venedig gearbeitet hat, und der als der Erfinder der Oper gilt.