Nach der Überlieferung des römischen Historikers Tacitus wurde die Stadt Cremona unter dem Konsulat des Tiberius Sempronius und Publius Cornelius in 218 v. Chr.  gegründet.  Zu der Zeit, als Hannibal in Italien einfiel,  sozusagen als Bollwerk am Fluss Po gegen die Gallier und andere Bedrohungen, die über die Alpen zu kommen drohten. Das ausgewählte Territorium ist, in Bezug auf die Geomorphologie, eine Flachebene aus  der letzten Eiszeit, gebildet aus dem Überschwemmungsgebiet des Flusses, der sich zu dieser Zeit  nördlich vom aktuellen Verlauf, nämlich sehr viel näher an der Stadt, befand. Cremona wurde als eine Kolonie nach lateinischem Recht gegründet: Das bedeutet, dass aus der Mitte oder dem Süden Italiens  Siedler dorthin geschickt wurden, diese in Bezug auf die „Außenpolitik“ und eventuelle Kriege an Rom gebunden blieben, aber eine administrative Autonomie genossen. Bei der Gründung der Stadt wurde auch die Aufteilung der landwirtschaftlichen Flächen  vorgenommen, die dann den Siedlern zur Bewirtschaftung zugeordnet wurden.

Nach einer Zeit der Instabilität aufgrund der Überfälle der Gallier, genoss die Stadt eine lange Zeit großen Wohlstand, dank ihrer strategischen Lage am Po und der Via Postumia, der Straße, die seit 148 v. Chr. die Häfen von Genua und Aquileia quer durch Norditalien verband. Dieser besondere Wohlstand zeigte sich einerseits bei archäologischen Ausgrabungen, die Überreste von luxuriösen Privathäusern und imposanten öffentlichen Gebäuden aufdeckten, und anderseits in hinterlassenen schriftlichen Quellen. Wir wissen auch, dass die Stadt, wo sich unter anderem die berühmteste Landwirtschaftsmesse der zentral en Poebene befand, den Reichtum der ländlichen Produktion, Handwerk und Gewerbe mit einem kulturellen Prestige  verknüpfte, welches Studenten aus den benachbarten Städten anzog: Auch Virgilius zog es aus seiner Heimat Mantova für gewisse Zeit nach Cremona bevor er den Abschluss seines Studiums im heutigen Mailand machte.

Der Wohlstand Cremonas geht auch aus der Beschreibung des römischen Historikers Tacitus hervor, in dem er die Zerstörung, die die Stadt als Folge der Kriegsereignisse von 69 n. Chr. erlitt, schildert. In diesem Jahr, nach dem Tod von Kaiser Nero, brach ein heftiger Bürgerkrieg um die Nachfolge auf den Kaiserthron aus. Als Anwärter sahen sich Otho, Vitellius und Vespasian. Zwei blutige Schlachten wurden in der Nähe von Bedriacum (das heutige Calvatone) und Cremona geschlagen; die Stadt, schuldig, triumphierend Vitellius begrüßt zu haben, wurde von den Truppen des Gewinners  Vespasian in Brand gesetzt.

Nach dem Wiederaufbau, angeordnet durch eben diesen neuen Kaiser, gedieh Cremona in den letzten Jahrzehnten des 1. und im anschließenden 2. Jahrhunderts ohne große Zwischenfälle, und ohne die Ereignisse der „großen Geschichte“, wie viele Städte Norditaliens.

Zwischen dem dritten und vierten Jahrhundert waren die Zentren der Poebene ebenfalls von der allgemeinen Krise des Römischen Reiches betroffen,  obgleich sich die herausragende Rolle von Mediolanum (dem  heutigen Mailand und eine der vier Hauptstädte der Spätantike) positiv auf das Gebiet und die umliegenden Ortschaften auswirkte.

Sicher ist jedoch, dass das Straßennetz aufgrund mangelnder Erhaltungsaufwendungen einen irreversiblen Abbau verzeichnete und somit auch das  Ackerland weitgehend aufgegeben wurde. Typisch für diese Zeit ist die Entstehung von großen Villen, die als Wohnung und Sitz von „Vertretern der Oberklasse“ auch die Funktion von religiösen Zentren erwarben, aus denen sich das Christentum auf dem Land verbreitete.

Cremona behielt während dieser Zeit und für die nächsten zwei Jahrhunderte ihre Struktur des Städtebaus und der Abwehr. 603 n. Chr. wird die Stadt von den Langobarden unter Agilulf erobert  und zerstört. Es bedeutete das Ende der antiken Stadt.